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骨硬化性骨幹端異形成症の原因遺伝子を発見 －異常な骨密度上昇のメカニズムを解明－
理化学研究所 2016年4月12日
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骨関節を侵す“遺伝病”の1グループに「大理石骨病」があります。
骨密度が上昇する疾患の代表で、堅く白いレントゲン像を示すので、この名前が付きました。
大理石骨病の1種に「骨硬化性骨幹端異形成症」があります。
常染色体劣性の遺伝形式をとる希少難病です。
この病気にかかると、四肢や手足の指などの骨の“骨幹端（骨端に隣接する太い部分）”を中心とする全身の骨密度の上昇、発達遅滞、筋緊張低下などの症状が現れます。
発症原因や発症メカニズムは全く分かっておらず、その解明を通じて、予防や治療法の確立が望まれていました。
理研の研究者を中心とする共同研究グループは、国内外の医師・研究者たちの強力により、骨硬化性骨幹端異形成症の3家系3例の臨床情報とDNAを収集しました。
次世代シーケンサーを用いて、タンパク質をコードするエキソン部分のDNAを読み取る「エクソーム解析」を行いました。
その結果、1患者で遺伝子「LRRK1」に7塩基の欠失変異を発見しました。
この変異により、タンパク質のカルボキシル側のC末端が延長した異常な「LRRK1タンパク質」が作られると考えられます。
患者が、保因者の両親から変異を受け継いでいることを確認しました。
続いて共同研究グループは、LRRK1ノックアウトマウスのX線像、組織像を詳しく調べた結果、骨硬化性骨幹端異形成症患者と骨格異常が極めて似ていることが分かりました（図参照）。
骨は常に新陳代謝が行われ、“破骨細胞”と骨芽細胞とによって、骨を吸収したり（壊したり）、新たに作り出したりしています。
マウスを使った実験で、LRRK1は破骨細胞の分化後期に強く発現することを発見しました。
また、LRRK1ノックアウトマウス由来の破骨細胞に正常なLRRK1を導入したところ、骨吸収活性が回復しました。
しかし、変異したLRRK1を導入しても骨吸収活性は回復しませんでした。
このことから、LRRK1は破骨細胞の骨吸収に必須で、変異したLRRK1タンパク質はその機能を消失させていることが明らかになりました。
今回、骨硬化性骨幹端異形成症の原因遺伝子の１つを発見したことによって、遺伝子診断、早期発見、保因者診断が可能になります。
また、LRRK1タンパク質の機能解析を通じて、この病気の類縁疾患の治療法開発が期待できます。
さらには、近年の骨粗鬆症治療薬（抗RANKL抗体など）の開発が、大理石骨病関連疾患の遺伝子研究から成功しているように、LRRK1タンパク質を分子標的とした創薬研究もまた、新たな骨粗鬆症治療薬の開発へとつながると期待できます。
（引用ここまで 全文は引用元参照）