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哺乳類初期胚で新たな遺伝子発現制御の仕組みを解明 | 理化学研究所
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図1 CAF-1KD胚における胚性致死
胚盤胞期となる受精後4日目の写真。左が通常の胚、右はCAF-1KD胚。
CAF-1KD胚は胚盤胞期（受精後4日）までに致死となることが観察された。
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図2 CAF-1によるレトロトランスポゾン抑制機構の模式図
ヒストンシャペロンCAF-1によるヒストン置換により抑制性ヒストン修飾が蓄積され、これが着床前初期胚のDNA低メチル化状態におけるレトロトランスポゾンの発現制御に必須であることが
明らかになった。
要旨
理化学研究所（理研）バイオリソースセンター遺伝工学基盤技術室の小倉淳郎室長、畑中勇輝特別研究員らの共同研究チーム※は、マウスにおいて着床前に発現すると死に至る
レトロトランスポゾンについて、発現を抑制・制御する仕組みを明らかにしました。
ゲノム上のレトロトランスポゾンは活性化し転写されることでRNAとなり、さらに逆転写酵素[1]によりDNAに戻ることでゲノム中を移動し、コピー数を増やしていきます。哺乳類のゲノムには
レトロトランスポゾンのような反復配列が多く含まれており、全体の約40%を占めています。このことから発生過程において、これらレトロトランスポゾンの抑制はゲノム情報を保護するためにも
必須であり、ゲノムワイドな制御が必要です。通常、レトロトランスポゾンの抑制はDNAメチル化[2]によって制御されていますが、着床前初期胚はゲノムワイドにDNAの低メチル化状態で
あるため、その他の制御が考えられていました。しかし、実験的に確認した例はありませんでした。
共同研究チームは、着床前初期胚においてゲノムの足場であるヒストン[3]がダイナミックに置換される現象に着目し、これを制御するタンパク質「CAF-1」の機能とレトロトランスポゾン制御の
関係を調べました。
その結果、CAF-1をノックダウン[4]した マウスの着床前初期胚（CAF-1KD胚）において、レトロトランスポゾンの抑制が効かなくなり（脱抑制）胚性致死となることが分かりました。このCAF-1KD胚に
逆転写酵素阻害剤を添加すると胚の生存率が大幅に改善することから、CAF-1をノックダウンさせたことによるヒストン置換の阻害がレトロトランスポゾンの脱抑制を導き、これが胚性致死を
引き起こすことを見いだしました。さらに解析を進めていくと、 CAF-1による抑制性ヒストン修飾[5]であるH3K9me3とH4K20me3の蓄積がレトロトランスポゾンの抑制に重要であることを突き止めました。
これら研究成果によりレトロトランスポゾンからゲノムの品質管理機構としてDNAメチル化だけでなくヒストン置換を介した機構の存在を明らかにしました。この成果は、哺乳類特有に進化した
遺伝子発現プログラムの理解に繋がることが期待されます。
本研究は、11月2日の週に米国アカデミー紀要『Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America（PNAS）』に掲載されます。
（以下略）