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自発的なうつ状態を繰り返す初めてのモデルマウス | 理化学研究所
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自発的なうつ状態を繰り返す初めてのモデルマウス | 60秒でわかるプレスリリース | 理化学研究所
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図1 モデルマウスに見られるうつ状態
約2週間の活動低下状態が出現し、その期間はうつ病の診断基準を満たす症状を示す。この活動低下状態は、モデルマウスでは平均すると半年に1回の頻度で見られた。半年に3回の
活動低下状態を示したモデルマウスの例を図に示した。
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図2 モデルマウスのうつ状態の原因脳部位
異常なミトコンドリアDNAが視床室傍核(PVT)に著しく蓄積し(左の図の赤い部分)、この部位にはミトコンドリア機能障害を持つ細胞（黄色枠内の赤く見える細胞）が多く見られる。
うつ病や躁うつ病の治療には、抗うつ薬や気分安定薬などが使われていますが、すべての患者（症状）に有効とはいえず、副作用もあります。新薬開発に対する期待が大きいのですが、
病気の原因が未解明で、劇的に症状が回復する新薬は開発されていません。また、患者と同じような症状を示す動物モデルが存在しないことも、創薬がうまく進まなかった理由の一つと
考えられています。
理研の研究チームは、ミトコンドリアの機能障害によって起きる脳や筋肉の遺伝病の一種「慢性進行性外眼筋麻痺」が、高頻度にうつ病や躁うつ病を伴うことに着目し、その原因遺伝子の
変異が神経のみで働くマウスを作製しました。さらに、このマウスが日内リズムの異常や性周期に伴う活動量の低下を示すことを2006年に発見していました。
研究チームは、このモデルマウスの活動低下について、詳細に長期間分析しました。その結果、活動低下の状態は平均すると半年に1回見られ、うつ病の診断基準となる、興味喪失、
睡眠障害、緩慢な動作、社会行動障害といった症状を示すことを発見しました。また、この状態のマウスは、抗うつ薬投与で活動低下の回数が減少するなど、うつ病と同じような治療反応性を
示し、さらに、副腎皮質ホルモンの増加など、うつ病患者と同様の生理学的な変化も見られました。これらの解析結果から、このマウスは自発的かつ反復的なうつ状態を示す初めての
モデルマウスといえます。このモデルマウスを用いれば、これまでとは作用のメカニズムが異なる抗うつ薬や気分安定薬の開発が期待できます。
さらに研究チームは、モデルマウスのうつ状態の原因となる脳の部位を探索し、異常なミトコンドリアDNAの蓄積やミトコンドリア機能障害が「視床室傍核」という部位で顕著であることを
見い出しました。さらに他機関との共同研究により、うつ状態を示すミトコンドリア病患者の視床室傍部※を調べ、ミトコンドリアの機能障害が同様に生じていることを確認しました。また、正常な
マウスの視床室傍核の神経細胞の神経伝達を遮断することにより、モデルマウスに似た行動低下状態が現れることを見いだしました。これらのことは、モデルマウスのうつ状態が視床室傍核の
病変によって生じていることを示しています。このメカニズムが今後の研究で証明できれば、新しい診断法の開発につながる可能性があります。
※ヒトでは、視床室傍部のどの領域が視床室傍核であるかは完全には分かっていません。