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自然免疫の記憶メカニズムを解明 | 理化学研究所
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自然免疫の記憶メカニズムを解明 | 60秒でわかるプレスリリース | 理化学研究所
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図1 自然免疫と獲得免疫
自然免疫は、マクロファージなどにより、病原体に対して初期防御を行う。一方、獲得免疫は、B細胞やT細胞などのリンパ球により、一度侵入した病原体を認識し、排除する。
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図2 ATF7を介した、病原体感染によるエピゲノム変化と自然免疫記憶
マクロファージでは一群の免疫系遺伝子にATF7が結合し、ヒストンのメチル化酵素G9aをリクルートし、ヒストンをメチル化することにより発現を抑制する。そしてグラム陰性菌細胞壁外膜の
構成成分であるリポ多糖（LPS）をマウスに投与すると、Toll様受容体（TLR）からのシグナルによりATF7がリン酸化され、これらの免疫系遺伝子からはずれ、ヒストンのメチル化が低下し、
転写が誘導される。 LPSを投与して3週間後でもこれらの遺伝子のヒストンメチル化レベルは低い状態で維持され、基底発現レベルの高い状態が継続する。
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図3 本研究成果のまとめ
自然免疫に記憶が存在し、病原体感染によるエピゲノム変化の持続がそのメカニズムである。
私達の体は、一度感染した病原体が再感染した時には、より早くその病原体を認識し、排除する仕組みを持っています。これが「免疫記憶」で、ワクチンなどに応用されています。免疫は
マクロファージなどが関与する「自然免疫」と、T細胞やB細胞が関与する「獲得免疫」の連携によって成り立っています。獲得免疫には記憶が存在する一方、自然免疫には記憶がないと
されてきました。しかし自然免疫しか持たない植物や昆虫にも免疫記憶が存在し、また脊椎動物でヘルペスウイルス感染がバクテリアに対する抵抗性を上昇させることなどから、自然免疫にも
記憶が存在するのではないかと議論されていました。しかし記憶のメカニズムが不明なため、受け入れられていませんでした。
共同研究チームは、転写因子ATF7の変異マウスのマクロファージが活性化されていることに気づき、研究を始めました。一連の解析の結果、マクロファージでは一群の免疫系遺伝子にATF7が
結合し、ヒストンのメチル化酵素G9aをリクルートし、ヒストンをメチル化することにより発現を抑制していました。そしてグラム陰性菌細胞壁外膜の構成成分であるリポ多糖（LPS）をマウスに
投与すると、Toll様受容体（TLR）からのシグナルによりATF7がリン酸化され、これらの遺伝子からはずれ、ヒストンのメチル化が低下し、転写が誘導されました。LPSを投与して3週間後でも
これらの遺伝子のヒストンメチル化レベルは低い状態で維持され、基底発現レベルの高い状態が継続していました。そして、このような状態はグラム陽性の黄色ブドウ球菌に対して抵抗性を
持つことが分かりました。このように自然免疫の記憶は、特定の抗原の情報を特異的に認識する獲得免疫の記憶と異なり、特異性がないのが特徴です。
乳幼児期までの感染，非衛生的環境が，その後のアレルギー疾患の発症を低下させるということが判明しています（衛生仮説）。しかしバクテリア感染などの影響が長期間記憶されるメカニズムは
不明でした。今回特定の遺伝子のエピゲノム変化が長期間維持されることが分かったことから、これらの遺伝子をアレルギーの予測に使える可能性が出て来ました。また効率的なワクチンには、
自然免疫を活性化するアジュバントが必要です。これまで、アジュバントの効果は数日で終了すると考えられていましたが、本研究により長期間記憶される事が分かりました。これはアジュバントの
選択法にも影響し、より効率的なワクチンの開発に繋がることが期待できます。