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臓器再生医学 武部貴則准教授らの研究グループが臓器の芽を作製する革新的な培養手法を確立～腎臓や膵臓など、さまざまな器官再生へ道～ | 横浜市立大学先端医科学研究センター
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（図1）研究概要
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横浜市立大学大学院医学研究科 臓器再生医学 武部貴則 准教授、同 谷口英樹 教授、埼玉大学大学院理工学研究科 吉川洋史 准教授らの共同研究グループは、立体的な器官原基
（臓器の芽）を人為的に創出する汎用的な培養手法を確立しました。
まず、同グループが2013年に報告したヒトiPS細胞から肝臓原基を形成する培養手法におけるメカニズムを詳細に解析したところ、立体的な肝臓原基の作製には、1. 間葉系細胞の存在、および
2. 培養系における物理的な外部環境（硬さ環境）の最適な条件設定、により多細胞集団が収縮現象を引き起こすこと、が必須であることを明らかにしました。
さらに、このメカニズムを他器官の作製に応用した結果、肝臓のみならず、膵臓、腎臓、腸、肺、心臓、脳から分離した細胞から3次元的な器官原基を創出することに成功しました。創出された
3次元器官原基は、移植後すみやかに血流を有する血管網を再構成するのみならず、機能的な組織を自律的に形成することが明らかとなりました。本論文ではその代表事例として、尿を産生する
腎組織や、糖尿病治療効果を有する膵組織を生み出すことに成功しています。本技術は、さまざまな器官の再生医療を目指す上で画期的な技術基盤となるのみならず、新たな医薬品開発の
ツールとしての応用が強く期待されます。
（中略）
研究の内容
まず、Organ Bud形成過程で連続的に取得した画像データの解析を行った結果、3種類の細胞が力学的に収縮することにより立体組織形成が誘発されていることが示唆されました。実際に、
この収縮現象を阻害する薬剤を培養系に添加すると、Organ Budが形成されなくなることを確認しています。そこで、このような収縮現象を引き起こすために重要な細胞の種類を特定するべく、
様々な細胞種の組み合わせで共培養実験を行ったところ、間葉系幹細胞の存在が器官原基の自律的形成に必須であることを見出しました。一方、細胞の収縮現象は、細胞外部環境との
接着力とのバランスによってその強度が調節されています。本研究では、その調節因子の一つである細胞が付着する培養基材の物理的特性に着目し、異なる硬さ条件下で3種類の細胞の共培養を
行いました。その結果、Organ Bud形成を誘発するためには、硬さに関する最適条件が存在することが判明しました。したがって、Organ Bud Generation法を実現するためには、1. 間葉系幹細胞を
共培養に用いること、および 2. 培養系の硬さ環境を至適条件に設定すること、の双方による細胞の収縮現象の誘発が必須であることが明らかになりました。収縮現象というユニークなメカニズムを
活用することにより、これまで困難であった多様な細胞から複合組織が生み出されることが判明しました（図１）。
次に、間葉系幹細胞の存在とその外部環境を適切に調製した条件下において、さまざまな器官原基形成の誘発が可能であるか研究を進めました。驚くべきことに、マウス胎児等より分離した
細胞を、ヒト間葉系幹細胞と共培養することで、肝臓のみならず、膵臓、腎臓、腸、肺、心臓、脳などさまざまな器官の3次元的な原基を、さらには、がん細胞から移植により血管など間質を含む
ヒトがん組織を再構成できる、がんの元になる組織を創出することに成功しました（図１、２）。試験管内で創出した器官原基や組織は、生体内への移植により、移植後2-3日で機能的な
ヒト血管網を再構成することを示しました（図２、下段）。さらに、本法を用いることにより、マウス膵β細胞株から作製した膵組織は糖尿病に対し速やかな血糖降下作用を示すこと、マウス胎児
腎臓細胞より作製した腎組織は尿の産生機能を有した糸球体様構造を自律的に形成することを明らかにしました（図３）。
（以下略）