【脳神経】活性酸素による核酸の酸化に起因する神経変性のメカニズムを解明/九大

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1:一般人φ ★
 12/12/09 18:00:38.39 
九州大学(九大)は12月3日、代表的な酸化塩基である8-オキソグアニン(8-oxoG)のゲノムDNAへの蓄積を抑制する 
酵素(MTH1とOGG1)が効率よく神経変性を抑制するのに対し、MUTYHは8-oxoGに誤って取り込まれたDNAを構成する 
4つの塩基のうちの1つであるアデニンの塩基除去修復を介して神経細胞死とミクログリオーシスを誘導する 
ことを明らかにしたと発表した。 
 
同成果は同大生体防御医学研究・ヌクレオチドプール研究センターの中別府雄作 主幹教授、同 盛子敬 助教ら 
によるもの。詳細は米国科学雑誌「Journal of Clinical Investigation」に掲載された。 
 
活性酸素ストレスは、神経変性疾患の原因の1つとして注目されているが、それがどのような分子メカニズムで 
神経細胞脱落を引き起こすかは明らかではない。パーキンソン病やアルツハイマー病、ハンチントン病など 
多くの神経変性疾患で神経細胞のミトコンドリアDNAにグアニン塩基の酸化体である8-oxoGが多量に蓄積する 
ことが報告されているため、8-oxoGが酸化ストレスによる神経変性のマーカー(指標)の1つとして注目される 
ようになっているが、神経変性の原因となるかどうかは不明であった。 
 
これまで研究グループは、酸化ストレスに曝された細胞内でヌクレオチドプール中のdGTPGTPGTP(デオキシ 
グアノシン三リン酸:ヌクレオチドの1つ)が酸化されて8-oxo-dGTPとなり、DNA複製に際して核やミトコンドリア 
DNAに取り込まれて細胞死の原因となることを明らかにしてきた。 
 
今回の研究では、活性酸素ストレスによって引き起こされる神経変性疾患モデルとして、サトウキビなどに 
付着するカビが産生するミトコンドリア神経毒3-ニトロプロピオン酸(3-NP)の動物投与により、引き起こされる 
ハンチントン病モデルを用いてMTH1、OGG1、MUTYHの欠損の影響解析を実施した。ちなみに3-NPはミトコンドリアの 
コハク酸脱水素酵素の不可逆的阻害剤であり、ミトコンドリアでの活性酸素生成を亢進させ、ヒトやサル、 
マウスが摂取すると線条体の変性を引き起こし、ハンチントン病様の神経機能障害を発生するものである。 
 
その結果、MTH1、OGG1、MUTYHの3つの遺伝子をそれぞれ単独に欠損したマウスとOGG1/MTH1の2重欠損マウス、 
そして野生型マウスに3-NPを投与したところ、2重欠損マウスが最も重篤な運動機能障害を呈し、線条体に 
高度な8-oxoGの蓄積を伴う神経細胞脱落を呈することが明らかとなった。3-NPによる8-oxoGの蓄積は線条体 
変性の早期に主に中型有棘神経細胞のミトコンドリアDNAに認められ、ミトコンドリア機能障害を介して 
カルシウムで活性化される細胞内タンパク質分解酵素の一種であるカルパイン活性化を伴う神経細胞死を引き 
起こした一方、線条体変性の後期には神経細胞脱落部に増生したミクログリアの核DNAへの8-oxoG蓄積が認められ、 
単量体のADP-riboseを結合させて重合体のpoly[ADP-ribose]を合成する酵素「poly[ADP-ribose]ポリメラーゼ 
(PARP)」の活性化とアポトーシス(プログラム細胞死)誘導因子(AIF)の核移行が認められたという。また、3-NP 
による線条体神経細胞脱落、ミクログリオーシス、そして運動機能障害のいずれもカルパイン阻害剤、あるいは 
PARP阻害剤の投与により有意に軽減されることも確認されたという。 
 
（本文>>2以降に続く） 
 
▽記事引用元　マイナビニュース（2012/12/04） 
http://news.mynavi.jp/news/2012/12/04/125/index.html 
 
▽九州大学プレスリリース 
http://www.kyushu-u.ac.jp/pressrelease/2012/2012_12_03.pdf 
 
▽Journal of Clinical Investigation 
「8-Oxoguanine causes neurodegeneration during MUTYH-mediated DNA base excision repair」 
http://www.jci.org/articles/view/65053

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